T cell anergy, T cell unresponsiveness의 또다른 기전으로는 costimulation이 존재하더라도, 이를 억제하는 co-inhibitory signal이 과도하면 T세포는 unresponsiveness에 빠진다고 알려져 있다. 대표적인 co-inhibitory receptor는 CTLA4로서 CTLA4가 결핍된 마우스(knockout)로부터 분리된 T cell은 anergy자극을 받더라도 비활성화되지 않음이 증명된 바 있다. 따라서, 종양의 경우, 종양특이적 T세포에서 CTLA4 신호를 억제할 수 있다면, 종양에 의한 면역관용을 극복하고 T세포의 항종양효과를 증가시킬 수 있다.

특히, 최근 항암면역치료의 경향성은 환자로부터 분리한 항암T세포를 체외에서 분리 증식시켜 환자에게 되돌려주는 T세포요법이 활발히 시도되고 있으며, 악성흑색종 및 EBV양성 림프종 등에서 가시적인 치료효과를 보이고 있다. 나아가, 분리증식된 T세포에 특정 유전자를 도입하여 T세포의 항암특이성 및 활성을 증진시키는 유전자T세포 치료법(genetically engineered T cell therapy)이 활발히 임상시험 중에 있다.

본 연구실에서는 종양특이적 T세포에 CTLA4 기능을 비활성화시킬 수 있는 새로운 CTLA4 mutant를 개발하였으며, 이를 CTLA4-CD28 chimera라고 명명하였다. 이 mutant유전자를 이입한 종양특이적 T세포는 마우스 종양모델에서 기존 T세포치료에 비해 월등한 치료효과를 보임으로써 향후 유전자T세포치료제의 치료효율을 증진시킬 수 있음이 증명되었다(Blood. 2012 119(24):5678-87). 현재, 이 유전자를 이용한 후속연구를 통해 임상적용가능성을 향상시키는 연구를 진행중이다.